原创《宫颈癌疫苗深度解读》
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2016年7月18日,中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准了英国制药公司葛兰素史克的预防宫颈癌的疫苗希瑞适（Cervarix,人瘤病毒疫苗16型和18型,此前译为卉妍康）进入中国市场,希瑞适成为中国国内首个获批用于预防宫颈癌的人瘤病毒（HPV）疫苗.但是,该疫苗要在2017年年初才能投入使用.
姗姗来迟的疫苗
希瑞适在中国适用于9~25岁女性接种,采用3剂免疫接种程序.宫颈癌是中国15~44岁女性中的第二大高发癌症,每年约有新发病例13万,占世界宫颈癌新发病例总数的28%.希瑞适如果能为中国女性使用,则不仅可以造福于女性,而且对于男性也非常有益.
在人们的记忆中,多年前中国内地女性需要到香港地区或其他国家才能接种宫颈癌疫苗,HPV疫苗迟至今日获批对中国来说也是姗姗来迟,为什么？最大的原因是,由于安全性,宫颈癌疫苗并未被中国国家食品药品监督管理总局批准,因此才会有10多年的迟滞时间,即2006年全球首支HPV疫苗上市后,到2017年中国内地女性才有机会在本土使用这个疫苗.
生活中人们会面临各种癌症的侵袭,每年癌症导致全球800多万人死亡,中国占四分之一,战胜癌症成为人类的宏伟理想之一.迄今,人们对于癌症的原因了解得并不透彻,但对宫颈癌的了解比较深入一些.早在1999年《病理学杂志》上发表的一项研究表明,在99.7%的宫颈癌患者体内都能发现高危型人瘤病毒感染.
此后,世界卫生组织（WHO）及国际癌症研究中心确认,高危型HPV病毒持续感染是宫颈癌发生的主要病因,于是针对人瘤病毒的HPV疫苗应运而生.HPV疫苗于2006年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市,成为世界上第一个癌症疫苗,HPV疫苗的
问世也被评为该年度10大医学新闻之一.
尽管目前HPV疫苗已在全球160多个国家批准使用,但是,也屡遭种种非议并面临各种问题,其中一个问题便是安全性,由此阻止了该疫苗在世界各国的广泛使用.一个标志性事件是,在2013年上半年有30多名日本女性接种HPV疫苗后出现浑身疼痛,而且经过治疗后病情不见好转.
日本女性接种的HPV疫苗也是葛兰素史克公司生产的2价疫苗希瑞适.对于这一药物不良事件,日本厚生劳动省（MHLW）采取了紧急应对措施,会同葛兰素史克公司进行安全评估.在2013年5月的第一次会议上,厚生劳动省认为没有理由担心HPV疫苗的整体安全性,但是6月14日厚生劳动省的第二次会议决定,暂时中止“主动推荐”现有的两种HPV疫苗（希瑞适和加德西,Gardasil）,并要求葛兰素史克公司提供增补数据.不过,HPV疫苗的接种仍然包含在日本政府提供的女性免疫接种项目中,女性可在被告知详细的疫苗接种的获益与风险后,自由选择接种.
基于调查后的评估,日本厚生劳动省把接种疫苗的决定权下放给了公众,但是,卫生部门应当向女性详细说明获益与风险.随后,世界卫生组织的调查也支持HPV疫苗.2013年6月13日,世界卫生组织的疫苗安全性全球顾问委员会（GACVS）针对HPV疫苗做了常规的安全性评估,认为HPV疫苗有可靠的安全性,也肯定了制造商迄今为止针对潜在风险进行的检查工作.
虽然葛兰素史克公司生产的希瑞适和另一种4价疫苗加德西仍然在世界许多国家正常使用,但是,也被各国疾控中心进行了更为严格的监控,并要求及时报告这两种疫苗的各种不良反应,哪怕是最细微的不良反应.
鉴于中国与日本在人种、生活习惯、气候和地理等方面有比较大的相似性,HPV疫苗引发了中国的格外关注,国家食品药品监督管理总局希望葛兰素史克公司能够针对中国公众提供更多的安全性证据.葛兰素史克公司也接受了这一要求,再次对疫苗的安全性展开了专门针对中国女性的研究.
该公司在中国展开了一个长达6年的大型研究,参与者有6000多人,分成接种组和对照组进行对比.结果显示,希瑞适预防宫颈癌和与HPV相关的宫颈疾病方面具有较高的保护效力,与全球临床研究的数据是一致的,即对70%的宫颈癌有预防效果.
此外,此次希瑞适的获批也在于国家食品药品监督管理总局接受了世界卫生组织和专家的意见,改变了评判宫颈癌的标准.2014年4月,世界卫生组织发布《预防HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告》,“建议将宫颈或肛门内6个月或更长时间的HPV持续感染,作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性”.
如果采纳这一意见,则可使临床试验的观察周期缩短2~3年.中国、印度和日本都坚持本土临床试验.但在HPV疫苗临床试验上,印度和日本均采用了世界卫生组织推荐的“持续感染”作为终点标准,缩短了临床试验时间,所以疫苗很快上市.
疫苗是否管用？
现在上市的预防宫颈癌的疫苗有3种,一是2价疫苗希瑞适（能预防16、18型HPV诱发的宫颈癌）,二是加德西4（能预防6、11、16、18型HPV诱发的宫颈癌）,三是加德西9（可预防6、11、16、18、31、33、45、52和58型HPV诱发的宫颈癌）.
对于希瑞适进入中国市场,也有人认为,这是一个过时的、将被淘汰的疫苗,并不能有效保护中国女性.
那么,希瑞适是否能像保护70%的欧美和韩日女性一样也让70%的中国女性不患宫颈癌呢？这需要知道中国女性的宫颈癌主要是由哪些人瘤病毒引起的.根据HPV与癌症发生的危险性高低,HPV被划分为高危型和低危型两类.一般情况下,只有持续性高危型HPV感染才会导致宫颈癌,而且分不同的宫颈癌.
高危型HPV主要有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型等.
对欧美国家的调查发现,70%的宫颈癌与HPV16和HPV18相关,所以希瑞适可以保护70%的女性免受宫颈癌的侵袭.
但是,由于环境和人种的不同,能导致大部分欧美女性患宫颈癌的HPV未必就能让中国女性患宫颈癌,因而需要用中国人的数据来说话.这也正是中国国家食品药品监督管理总局坚持要求宫颈癌疫苗进入中国市场必须要有中国人的试验数据的正当和强有力的理由.这个管理条款早就写进了《药品注册管理办法》,进口疫苗必须在国内用中国人进行临床试验才可以上市.
希瑞适获得批准,当然是通过了中国人的试验,但是,也有消息称,希瑞适预防HPV16和HPV18引起的宫颈癌与中国女性相关性不大.因为,从2010到2013年,有研究调查了从哈尔滨到广州的10个城市55000多人的HPV感染现状,发现在中国人群中,感染率最高的HPV是16、52和58型.所以,即便接种希瑞适,也不能预防大部分中国女性患宫颈癌.
但是,中国医学科学院肿瘤医院领导的一项全国多中心研究（在全国7个大区19家医院进行）,调查了1200多例宫颈癌与癌前病变患者中不同基因型引起宫颈癌的关系,定量估计引起中国女性宫颈癌的主要HPV基因型,发现HPV16、18型占中国女性宫颈鳞癌的85%左右.
中国抗癌协会肿瘤流行病专业委员会主任委员、卫生部疾病预防控制局子宫颈癌专家组组长乔友林等人发表于2007《中华流行病学杂志》的题为“中国妇女子宫颈人瘤病毒型别分布的Meta分析”指出,对1335例浸润性子宫颈癌（ICC）、394例子宫颈鳞状上皮内高度病变（HSIL）、381例子宫颈鳞状上皮内低度病变（LSIL）和2584名正常女性对照组进行研究,发现HPV16、18型在浸润性子宫颈癌、子宫颈鳞状上皮内高度病变、子宫颈鳞状上皮内低度病变和正常子宫颈中的感染率依次为69.6％、59.1％、32.3％和4.4％.
由此得出的结论是,HPV16、18型疫苗对中国女性的子宫颈癌有高达69.6％的预防作用,除HPV16／18型外,HPV58型是中国女性中的优势HPV型别,在新一代HPV疫苗开发中应该予以足够重视.另外一项对中国和亚洲女性HPV导致宫颈癌的研究共分析了10427个患癌样本和18008个正常样本,认为HPV16、18疫苗对中国和亚洲女性分别有高达69.7%和67%的预防作用.
按照这些研究,希瑞适预防中国女性的宫颈癌是与欧美女性相似的,因此,希瑞适获批进入中国对于中国女性无疑是雪中送炭,而非可有可无或者是将被淘汰的产品.尽管如此,既然有媒体称对55000多人的HPV感染现状进行研究发现在中国人群中感染率最高的HPV是16、52和58型,就需要中国卫生计生委和国家食品药品监督管理总局提供权威的解读和说法,目前在中国到底是HPV16、18型为女性宫颈癌的主要感染源,还是16、52和58型是女性宫颈癌的主要感染源,以让国人放心和安心使用希瑞适.
即便在权威声音还未出现时,从医学文献检索和媒体报道也发现,HPV16型是共同认可的导致中国女性宫颈癌的头号元凶,因此希瑞适进入中国当然是利大于弊.当然,2014年美国食品药品监督管理局批准的默沙东制造的加德西9价宫颈癌疫苗对中国的适用性更强,但是,除了需要有中国人的试验样本外,中国批准进口药物的速度也需要加快.
目前中国平均审批一个新药的时间为42个月,同样类型的新药,美国的平均审批时间是10个月,日本是15个月,欧盟是16个月.造成这种差异的重要原因之一是,中国的人手不足.国家食品药品监督管理总局的“药品审评中心”编制人数是120人,真正能审批药品的只有70人.这70人面对的是每年9000多份的注册申请,至今还积压着21000件待审药品申请.
既要有效还要让人用得起
宫颈癌疫苗的费用过高也是人们难以广泛使用的一个重要原因.最近,发表在《美国医学会杂志》上的一则研究结果提供了改进HPV疫苗并让人们易于接受的思路.研究人员发
现,那些接种二次HPV疫苗的女孩对HPV16和HPV18的免疫反应并不差于那些接种三次疫苗的年轻女性的免疫反应.
因此,文章的作者多布森等人指出,可以把目前接种三次HPV疫苗的做法减少为二次,因为HPV疫苗的接种次数较多和成本较高使其在全球范围内接种遇到了障碍.不过,在建议减少接种次数的做法之前,还需要有更多的有关免疫期长短的数据.
多布森等人的研究主要是针对4价和2价HPV疫苗,共有830名加拿大女性参与,但只有81%的人提供了用于跟踪研究的血液样本.参与4价疫苗试验的是9~13岁女孩,参与2价疫苗试验的是16~26岁女性,她们都分别分组进行了二次接种和三次接种的试验,并对她们血液中的抗体进行检测对比.结果显示,对于所有4种HPV基因型（6、11、16、18）,接受二次疫苗接种的女孩体内的抗体水平的几何平均滴度（GMT）不低于接受三次疫苗接种女性的相对应的几何平均滴度.
不过,HPV疫苗的接种能否广为人们接受并非只是次数多和费用高的问题,实际上,无论什么疫苗和药物,都有几个决定它们是否赢得市场和发挥作用的因素.一是疫苗的效果有多大,二是疫苗的是否合理,三是疫苗的使用是否方便,四是疫苗的安全性.所以,研发药物和疫苗的研究人员和生产厂家除了需要考虑利润和自身利益外,还需要考虑社会责任.
现在,人们对于HPV疫苗的评估还有一种总体上的性价比考虑.尽管在女性一生中,感染HPV的概率高达40%~85%,但大部分人在9~15个月里,病毒就会消失,只有不到1%的人会发展为宫颈癌.所以,是否只用HPV疫苗来预防宫颈癌值得考虑,否则,就有可能成为过度医疗,反而达不到应有的效果.因此,也有不少专业人员认为,使用安全套的性价比要比注射HPV疫苗高得多.
同时,预防宫颈癌的疫苗针对性并非很强,因为咽喉癌,直肠癌、肛门癌的发生也可能与HPV有关.正因为这些原因,尽管欧洲疾病预防控制中心（ECDC）称,所有女性都应该接种HPV疫苗,但在欧盟29个成员国中,只有19个国家进行了HPV疫苗接种,而且实际接种率只有17%.但英国和葡萄牙10~14岁女孩的疫苗接种覆盖率达到了80%.
因此,宫颈癌疫苗在未来需要改进的不仅是、安全性和效果,还应当充分研究HPV与宫颈癌之间的关联性.这也对其他疫苗的研发提供了经验和参考.希瑞适获批进入中国也只是第一步,未来还要通过实践检验宫颈癌疫苗是否既有效又安全.
【责任编辑】张田勘
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