原创《自噬在宫颈癌发生中的作用进展》
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宫颈癌 (cervical cancer) 是子宫颈上皮细胞发生异常恶性增殖产生的肿瘤,是妇科常见的恶性肿瘤之一,发病率仅次于乳腺癌.早期宫颈癌几乎可以“治愈”,实现其早期发现、早期诊断、早期治疗,对宫颈癌患者有十分重大的意义.因此,探究宫颈癌发生与发展的细胞和分子机制,对宫颈癌的早期防治可提供理论依据.近年来研究表明,自噬在宫颈癌发生发展中起重要作用,本文对自噬在宫颈癌发生发展中的作用的研究进展作简要综述.
1 自嗜的功能和意义
细胞自噬是真核细胞特有的生命现象,是细胞物质代谢的重要途径,参与人体的多种生理及病理过程.所谓自噬是真核细胞的一种非细胞性程序性死亡,在细胞质中会出现大量细胞膜包裹着部分胞质和细胞器的空泡结构,即自噬小体,其被溶酶体消化降解,为细胞代谢提供能量和原料,维持机体细胞内环境的稳态.在某些情况下,如饥饿、细胞缺氧,营养不良,接触放射线和细胞毒性物质等能诱发自噬.此外,过度自嗜会大量降解衰老细胞内的蛋白质和细胞器如线粒体,使细胞发生自嗜性程序性死亡,有学者将其称为Ⅱ型程序性细胞死亡.自噬过程受一系列复杂信号分子的调控,调控机制的失调与肿瘤的发生有重要的联系.
2 自嗜的过程及关键
自嗜分以下几个阶段：（1）诱导、囊泡形成：在机体饥饿、细胞缺氧,营养不良,接触放射线和细胞毒性物质等刺激因素的作用下,在被降解物的周围双层膜的杯状分隔膜形成.（2）囊泡延长、自噬体形成：伴随着分隔膜慢慢延伸,即将降解的胞浆完全包绕并且隔离开,之后自噬体形成.（3）自噬溶酶体形成：自噬体形成后,将其包裹物运送到溶酶体内和溶酶体发生融合并且形成自噬溶酶体,此过程非简单扩散的过程,其为通过细胞内骨架微观网络系统的转运而实现.（4）自嗜降解再循环：溶酶体中的水解酶将融合后的自噬体溶解,其先通过囊泡的酸化,至所需要的PH值后,囊内容物被其中的多种蛋白酶降解,之后降解的产物在细胞内被重新循环再利用.细胞的自噬效应与细胞的凋亡、细胞的衰老一样,是非常重要的生物学现象,其参与生物体的生长、发育等多种过程,细胞自噬的异常将有可能会导致机体的癌变及癌细胞的出现.其中囊泡延长、自噬体形成是关键阶段,此阶段有十多种Atg 参与组成两个泛素化结合系统,即Atgl2-Atg5系统和LC3 的脂化系统.目前LC3 已被作为自噬发生的标记性物质广泛应用于各种肿瘤研究中.
3 自嗜与宫颈癌的关系
近年来研究表明恶性肿瘤的发生、发展与细胞自噬活性的变化有关.自嗜在肿瘤的发生发展中具有两面性,自噬既有抑癌作用,在某些自噬水平高的肿瘤中,自噬有利于肿瘤的生长,也有促癌作用.因此深入研究自噬对肿瘤的发生发展的影响,可为肿瘤的发生机制的研究提供新方向,为肿瘤的防治提供新思路.
卵巢癌、子宫内膜癌及宫颈癌等常见妇科恶性肿瘤组织中都存在自噬活性降低的现象.某些自噬相关基因异常表达与缺失会导致肿瘤的高发甚至胚胎致死性.以下就LC3、Beclin-1、p62、ceolin-1 等自嗜相关基因在宫颈癌中的研究进展进行阐述.
4 自嗜相关基因在宫颈癌中的研究新进展
4.1 自嗜相关基因LC3
LC3（ 微管相关蛋白1 轻链3） 是标记自噬活性的相关蛋白,有三种亚型LC3A、LC3B、LC3C.由于LC3B 具有组织特异性,故常应用为检测自噬活性的标记物.研究表明LC3B 在宫颈鳞癌组织中的表达明显低于正常的宫颈上皮.LC3 有Ⅰ型和Ⅱ型两种形式之分,当自噬尚未发生时,LC3 以可溶性的LC3- Ⅰ存在,当自噬发生时,LC3 与自噬泡膜表面的磷脂酰乙醇胺(PE) 结合,转化成脂溶性的LC3-Ⅱ.而LC3- Ⅱ调控自噬途径的机制可能与蛋白质之间的相互作用有关.研究发现Beclin-1 和LC3- Ⅱ在宫颈鳞癌中的表达低于正常宫颈组织中的表达.说明Beclin-1和LC3- Ⅱ对宫颈鳞癌的发生发展起作用.
4.2 自嗜相关基因
Beclin-1 是自噬相关的抑癌基因,位于人染色体17q21, 研究发现该基因在肿瘤细胞中经常缺失,说明其在抑制肿瘤细胞活动中起重要作用.孙阳等通过透射电镜可以观察到在Beclin-1 过表达的CaSki细胞中存在大量的双层膜自噬小体,说明Beclin-1 在自噬体的形成中起关键作用.CaSki 细胞中Beclin-1 过表达可以促进紫杉醇诱导的细胞死亡.王赞宏等研究了宫颈癌HeLa 细胞中Beclin1 的过表达对细胞体内外生长的影响.他们发现,Beclin1 在HeLa 细胞中过表达不仅可以抑制癌细胞在体外的生长,还可使HeLa 细胞在裸鼠体内成瘤时间延长,且形成的瘤体明显小于对照组,因此,自噬基因 Beclin1 过表达可抑制宫颈癌海拉细胞在体内外的增殖,促进肿瘤细胞的自噬和凋亡,为宫颈癌的治疗提供新思路及靶点.
4.3 自嗜相关基因p62
p62 是自噬相关蛋白, 由原癌基因C-Myc 编码,合成于细胞质中而表达细胞核内,一种磷酸化蛋白,为反映生物体内自噬作用的一种生物标志物.发生自噬时,p62 与泛素化蛋白和自噬体内膜上的LC3- Ⅱ结合形成形成复合体,转运至自噬溶酶体内,最终使待降解产物一起降解；在肿瘤细胞中敲掉p62 基因,发现细胞自噬活性降低,从而发生肿瘤；研究表明p62 在细胞自噬活性增强时会被降解,其表达水平降低；在在细胞自噬活性减弱时,其表达水平增高,这说明p62 与自噬活性的强弱呈负相关.p62 在子宫颈鳞状细胞癌组织细胞质中的表达明显升高, 且与淋巴结的转移密切相关.p62 与宫颈癌组织的直径大小和分化程度有关,说明p62 的高表达与子宫颈癌的发生发展及预后相关.p62 参与了细胞自噬的调节,宫颈癌组织的自噬活性降低.梁等发现p62 的表达在宫颈浸润性癌、CIN Ⅱ / Ⅲ、CIN Ⅰ、正常宫颈表达情况均不相同,且随病情的加重表达量会随之增加, 因此,p62 可作为诊断宫颈癌和宫颈上皮内瘤变的生物标志物.
4.4 自嗜相关基因Ceolin-1
Ceolin-1 基因定位于人类染色体7q31.在多种肿瘤中伴随有7q3l 染色体缺失或断裂,并可检测到Ceolin-1 的突变,现在普遍认为在7S522 位点附近存在1 个抑癌基因.近来的癌细胞转化及基因敲除等实验结果倾向于Ceolin-1 就是7q3l 位点的肿瘤抑制基因.Ceolin-1 在很多生理、病理活动中扮演着重要的角色,参与了细胞内吞、胆固醇运输、信号转导、血管生成等过程,且与病原体感染、糖尿病、肿瘤的发生、发展、浸润、转移等过程也密切相关.肿瘤的发生发展与细胞的恶性增殖、分化、凋亡、迁移等过程的信号通路的异常有关,由于Ceolin-1 参与了这些信号通路的调控,从而在多方面、多环节影响着肿瘤的发生、发展.王颖等研究发现Ceolin-1 在宫颈癌的表达部位定位于细胞膜和细胞浆,且Ceolin-1 在有淋巴结转移的宫颈癌病例表达都低于无淋巴结转移者,Ceolin-1 的表达随着宫颈癌临床分期和恶性程度的增高而逐渐下降.说明Ceolin-1 失活在宫颈癌的侵袭、转移方面起了非常重要的作用,促进宫颈癌的恶性进展,可作为判断预后的参考,并为肿瘤的靶向治疗提供一个新的靶点.
5 自噬与宫颈癌的治疗
自噬是宫颈癌治疗的分子基础,翟秋丽[1] 等发现黄芪多糖可能通过调节细胞自噬来提高宫颈癌HeLa 细胞对顺铂化疗的敏感性.其作用机制是使自噬相关蛋白Beclin-1 的表达上调, 促进LC3- Ⅰ 转化为LC3- Ⅱ,下调自噬标记蛋白P62,提高HeLa 细胞的自噬活性,继而提高宫颈癌HeLa 细胞对顺铂化疗的敏感性.这表明,改变肿瘤细胞的自噬活性,对宫颈癌的治疗起重要作用.为以自噬相关蛋白为靶点治疗宫颈癌提供了依据.
自噬是真核细胞普遍存在的生物学现象,可维持细胞内外环境的稳态.自噬在许多肿瘤的发生发展中起重要作用,其与宫颈癌的发生发展也密切相关.关于多种自噬相关基因及其蛋白在宫颈癌中表达水平的研究越来也多,自噬相关蛋白的表达水平与宫颈癌的病程和预后相关,其中许多指标被用于宫颈癌治疗和预后的分析.在宫颈癌的不同发展阶段和肿瘤微环境不同及自噬水平强弱不同的情况下,自噬是宫颈癌治疗的分子基础,为肿瘤的靶向治疗提供一个新的靶点.深入研究自噬在宫颈癌发生发展中的作用,既可为宫颈癌病情的判断也可为肿瘤的生物学治疗研究和药物治疗研究提供理论依据.
研究进展论文参考资料：
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