原创《脂肪肝究竟是不是一种病？》
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有位病理科医生曾经在网上发表题为《别担心,脂肪肝不是病》的博文,文中指出：10 多年前,当“脂肪肝”引起人们害怕并关注的时候,我曾不屑一顾,认为不值得大惊小怪,因为脂肪肝不是一个疾病,对人体无大碍的.那么,脂肪肝到底是不是病呢?
脂肪肝是一种慢性肝脏疾病
脂肪肝是各种原因引起的肝细胞内脂肪过多堆积,最早于1842 年由病理学家Bowman W 提出.20 世纪80 年代, 随着B 超和CT 检查的普及,脂肪肝作为一种常见的影像学发现而逐渐被大家所关注,但真正将脂肪肝作为一种临床综合征或独立性疾病来对待,还是在1986 年F.Schaffner等提出脂肪性肝病的概念之后.1994 年世界卫生组织颁布的《国际疾病分类》（第十版）中明确地指出了脂肪肝是一种疾病名称.因此,脂肪肝是一种切切实实的肝脏疾病,不是所谓的亚健康状态,更不是一种身体出现的正常现象.病理上,脂肪肝指病变主体在肝小叶以肝细胞大泡性脂肪变性和脂肪贮积为主的广泛疾病谱,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型；临床上则有酒精性脂肪性肝病（简称酒精性肝病）和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liverdisease, NAFLD）之分.
肝脏作为人体内的三大物质代谢中枢之一,机体摄取三大营养素（蛋白、脂肪、糖）都要经过肝脏的代谢才能被机体所利用.通常脂肪含量不超过肝脏湿重的5%,但人体摄入的热量超过机体的需要时,多余的热量将以脂肪的形式储存起来,而肝脏作为代谢中枢,首当其冲.一旦超过肝脏的处理能力,肝内的脂肪肝就会成为一种致病因素,肝脏的脂肪代谢会发生异常：肝脏合成的游离脂肪酸和甘油三酯增多,脂肪酸在肝脏线粒体的B氧化增高,产生很多有毒的氧化代谢产物.肝脏细胞对胰岛素的反应性下降,又会加重肝脏脂肪堆积.游离脂肪酸与脂质过氧化产物均具有细胞毒性.肝细胞受损后进一步引起免疫反应的参与,使肝脏损伤进一步扩大,最终进展为肝硬化,甚至肝癌,因此,脂肪肝是一种慢性进展性疾病.
在脂肪肝早期,甘油三脂在肝内的合成超过甘油三脂的消耗和转运时,甘油三脂在肝脏积聚形成脂肪肝,此时肝脏的病变只表现为肝细胞的脂肪变性.虽然肝脏具有很强的修复再生能力,但是即使是单纯性脂肪肝,肝脏已处于应激状态,各种能力已明显下降,对药物、毒物、酒精、感染等损害敏感性增强,从而导致其他类型肝病发生.因此,重度脂肪肝不能作为供肝用于肝移植,否则移植后极易发生移植肝无功能现象.单纯性脂肪肝如果持续的话,30%40%的单纯性脂肪肝患者可进展为脂肪性肝炎.25 010的脂肪性肝炎患者在十年内出现肝硬化,这些肝硬化患者的50%会出现肝衰竭或肝癌,生存期通常小丁2年.
世界范围内,脂肪肝已成为慢性肝损伤的最主要病因.脂肪肝作为一种慢性肝脏疾病,与病毒性肝炎相比,临床病程进展相对缓慢.但作为肝脏疾病可引起肝脏的结构及功能的改变,进展为肝硬化及肝衰竭,据评估,脂肪性肝炎的…现会将肝病相关致死率提高5~10倍.2009年,美国10%肝移植患者的病人是脂肪性肝炎患者,脂肪肝已成为美国等欧美发达国家肝癌的首要病因.更重要的是,对于有特定遗传背景的人,比如PNPLA3、FDFT1、COL13A1、EFCAB4B等的位点突变患者,肝病进程明显加快,可以不经历肝硬化阶段而发展为肝癌,即使是单纯性脂肪肝也可能直接进展为肝癌.不久的将来,脂肪肝必定将成为我国肝硬化和肝癌的主要病因.
脂肪肝是一种多系统疾病
脂肪肝作为一个典型的生活方式病,常伴随高血压、糖尿病、高尿酸等慢性代谢疾病,这些疾病与脂肪肝互为因果,医学上统称为“代谢综合征”.脂肪肝是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病的高危因素,同时又有不断的证据涌现,脂肪肝与睡眠呼吸暂停、大肠癌、骨质疏松症、牛皮癣及多种内分泌病存在共病相关性.同时,脂肪肝伴随的肥胖和糖尿病会增加肝癌的发生风险,脂肪肝不仅会引起肝脏相关的发病率和死亡率升高,同时也会增加肝外器官并发疾病的发生率及死亡率,而且脂肪肝患者最常见的死因是心血管疾病及肝外恶性肿瘤.
1. 脂肪肝与糖尿病
越来越多的证据表明脂肪肝与Ⅱ型糖尿病（T2DM）相互作用、相互影响,两者有“共同的土壤”——胰岛素抵抗（IR）.脂肪肝伴有肝性胰岛素抵抗,导致糖代谢紊乱,加剧血糖的波动.研究表明脂肪肝是T2DM 的独立危险因素,脂肪肝会显著增加发生糖尿病的风险.糖尿病患者的胰岛素抵抗可引起外周脂肪过多分解、外周游离脂肪酸增多,进入肝脏的脂肪酸增加,过多的脂肪在肝内蓄积,诱发氧化应激及炎症介质的释放,引起肝内炎症的发生,促进脂肪肝向肝硬化的进展以及不良事件的发生.糖尿病患者中慢性肝病的死亡风险比普通人群高2 ～ 3 倍.目前,Ⅱ型糖尿病患者促进脂肪肝不良结局的机制尚未完全阐明,早期诊断及治疗可以延缓脂肪肝不良结局的进展,改善脂肪肝可降低T2DM 的发病率或通过治疗脂肪肝有利于T2DM 患者的血糖控制.
2. 脂肪肝与心血管疾病
脂肪肝患者往往伴有血脂异常,主要表现为甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL-C）的升高和高密度脂蛋白的降低,过多的游离脂肪酸不仅可在肝脏沉积形成脂肪肝,而且可损伤血管内皮细胞,导致或促进冠心病和动脉硬化的发生发展.一项大型研究显示,无论谷丙转氨酶（ALT）是否升高,脂肪肝较普通人群有更高的心血管疾病患病率,脂肪肝患者心血管疾病的发生风险是正常人群的1.5 倍.脂肪肝与心血管疾病有共同的危险因素,与非脂肪肝患者相比,脂肪肝患者血糖、LDL-C、尿酸等指标升高更明显,以及更缺乏运动和锻炼,更倾向于高脂肪和高热量饮食,这些均为动脉粥样硬化和冠心病发生的危险因素.
因此,脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心病的发病密切相关,具体机制可能是长期高FFA 血症引起的脂毒性引起β 细胞损伤,加重IR,同时损害内皮型一氧化氮合酶的活性,导致一氧化氮产生减少,以致正常的血管收缩功能发生障碍.也有研究认为心血管疾病在很大程度上也会影响脂肪肝患者的临床结局.这种脂毒性与代谢综合征（metabolic syndrome,MetS）密切相关,且极有可能是MetS 的原发病理生理基础.
3. 脂肪肝与慢性肾病
在脂肪肝患者中,5% ～ 35% 的患者常出现肾小球滤过率下降、蛋白尿等慢性肾脏损伤特征.脂肪肝可通过多种炎症介质、促氧化剂的释放或通过胰岛素抵抗和血脂异常引起的动脉粥样硬化造成肾脏功能受损.肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常等都是脂肪肝和慢性肾病（CKD）发生、发展的共同危险因素.同时,脂肪肝在CKD 的发生、发展中扮演了重要的角色.脂肪肝患者CKD 年发病率约为1.2%,且脂肪肝的严重程度与慢性肾脏病显著相关,脂肪肝炎症和纤维化程度越重,肾功能损害的风险越高.
4. 脂肪肝与高尿酸血症
高尿酸血症是脂肪肝患者最常见的代谢合并症之一,50% ～ 70% 脂肪肝患者伴有高尿酸血症.长期随访研究显示,脂肪肝患者发生高尿酸血症的风险较无脂肪肝患者显著升高.另外研究显示,脂肪肝患者血清尿酸显著高于对照人群,脂肪肝患病率与血清尿酸水平呈正相关；高尿酸血症显著增加脂肪肝患病风险.高尿酸可通过导致线粒体损伤、内质网应激、胰岛素抵抗等多个途径引发脂肪肝.高尿酸血症与脂肪肝患病率的相关性受年龄和性别的影响,其主要原因可能与雌激素有关.但伴随的高尿酸血症是否对脂肪肝患者肝脏产生不良结局,目前的研究结果仍不一致.这些研究提示高尿酸血症与脂肪肝互为因果并互相促进对方发生、发展.
肝脏是无痛觉神经的器官,一般轻度脂肪肝是没有什么症状的,但中重度脂肪肝常有腹胀、乏力、肝区胀痛等非脂肪肝特有的症状.脂肪肝的症状不比其他病来的明显,所以我们日常生活中应多加留意,定期到医院体检,做到提早发现提早治疗.虽然脂肪肝是可逆性疾病,但如果发现得晚,出现各种合并并发症时,治疗也是很棘手的,脂肪肝不容忽视.
脂肪肝论文参考资料：
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