原创《患上舞蹈症的基因猪》
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今年年初,由我国科学家领衔的国际研究团队首次利用基因编辑技术和体细胞核移植技术,成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈症基因敲入猪.这是继世界首只转基因亨廷顿病猴模型之后,由中国科学家主导,在猪模型上取得的重大科学突破,首例“舞蹈症猪”能精准地模拟人类神经退行性疾病——亨廷顿舞蹈症,为我国脑科学与类脑研究提供了最新手段,也标志我国大动物模型研究走在了世界前列.
亨延顿舞蹈症究竟是怎么回事？
科学家们为什么要选猪来做实验,而不是其他牛、羊、猴等动物？我们一起来了解.
亨廷顿舞蹈症
如果你还记得几年前火遍全球社交网络的“冰桶挑战”,那么你一定对一种神经病变,即“渐冻人症”有所了解,没错,不久前离开人世的英国著名物理学家霍金也患上了这种病.这种疾病与广为人知的老年痴呆症和帕金森病一样,都属于神经退行性疾病,是由于大脑和脊髓中的神经细胞功能衰退所致.因为人体的所有运动,包括说话、吞咽以及呼吸肌的活动等,都是由运动神经细胞支配,一旦神经细胞失去正常功能,带来的就是这类足以让人崩溃的疾病.在这些疾病当中,有一类格外引起科学家的注意——亨廷顿病（Huntingtin Disease）,又称舞蹈症,因发病者肢体像跳舞般不受控运动而得名,最终可能导致患者过早死亡.
1872年,一名叫亨廷顿的医生首先报告了这种疾病,直到1993 年,人们才找到了亨廷顿舞蹈症的致病基因并将其命名为亨廷顿基因,所有的亨廷顿舞蹈症都是由这单一的基因突变造成.一直以来,研究疾病的治疗需要进行动物实验.由于缺乏合适的动物模型进行药物筛选,目前,包括亨廷顿舞蹈症在内的神经退行性疾病,并没有有效的治疗方法.今年年初,生物学顶尖学术期刊《细胞》在线发表了由暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授李晓江、中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学、美国Emory大学教授李世华领衔的国际研究团队历经4年时间共同完成的,利用基因编辑技术和体细胞核移植技术成功培育出世界首例亨延顿舞蹈症基因敲入猪这项研究.这是国际上首次建立了与神经退行性病人突变基因相似的大动物模型.
研究发现,“亨廷顿猪”模型不仅能模拟亨廷顿舞蹈症病人在大脑中特异神经元选择性死亡的典型病理特征,而且表现出类似亨廷顿舞蹈症“舞蹈样”的异常行为.更重要的是,这些病理特征及异常行为都可以稳定地遗传给后代.
会“跳舞”的实验小猪诞生
猪是怎么被选为实验对象的呢？
其实一开始,研究人员选择的实验对象是小鼠,因为这是最常见的动物模型,已被广泛地用于研究人类疾病机理和寻找临床治疗方法.但李晓江教授发现,表达突变基因的神经退行性疾病小鼠模型,并不能表现出像病人脑中一样的典型神经细胞死亡的重要病理特征.许多有治疗效果的药物在小鼠模型中有效,在临床上对病人往往无效.于是,科学家开始把目光转移到大动物身上.
随后,李晓江教授通过将外源性的突变基因引入到猕猴的体内,成功地建立了世界首例转基因亨廷顿病猴模型.在该模型中,可以明显地观察到相应的病理特征和行为变化.但是,表达外源性致病基因片段的毒性过强,实验中的转基因猴子基本在出生后较短时间内就死亡了,无法传代.因此,没有办法达到筛选治疗疾病的药物的目的.
最终,研究员们找到了现在的实验对象——猪.研究员赖良学说,猪的心血管系统、消化系统、骨骼发育和矿物质代谢等都与人类极其相似,是人类医学研究理想的大动物模型,且猪的基因多样、繁殖周期短,便于根据特殊需要进行选育.
刚生下来时,“亨廷顿猪”们与正常小猪没什么差别,但随着“年龄”的增大,它们开始逐渐显示了“舞蹈”症状：走路时,步态不稳,身躯抖动,有的走路时会后腿交叉.
在历经5个月的观察后,亨廷顿猪出现了运动障碍等渐进性发病的表型.病理观察发现,与病人一样,亨廷顿猪有着大脑纹状体神经元死亡的典型病理特征.更可贵的是,这些病理及行为学表型都可以稳定地遗传给后代.
目前,研究团队已经培育出了40多头第二代亨廷顿猪,部分已经进入了干细胞治疗神经退行性疾病的动物实验中.
作为世界首例亨廷顿病猪基因敲入模型,此项研究可以说是神经退行性疾病研究领域中一个里程碑式的发现,将使科学家能更深入了解神经细胞死亡的机制,并寻找有效的治疗方法.
舞蹈论文参考资料：
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