原创《聚乙二醇修饰重组人生长激素》
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摘 要：化学修饰是蛋白质药物的一种有效修饰方法.使用聚乙二醇（PEG）修饰人生长激素（rhGH）,是提高rhGH 半衰期的重要手段之一.本文重点综述PEG 修饰rhGH 的方法及其研究进展.
关键词：重组人生长激素；聚乙二醇；化学修饰
doi:10.16083/j.cnki.1671—1580.2017.12.052
中图分类号：TQ464 文献标识码：A 文章编号：1671—1580（2017）12—0172—03
一、聚乙二醇（PEG）
聚乙二醇（PEG）是平均分子量在200kD～8000kD 或8000kD 以上的乙二醇高聚物的统称.PEG不易挥发、水溶性好、无味.常见的PEG分为线性和分枝的,末端带有羧基,而且具有伯醇性质,易于进行酯化或醚化反应.末端基团活化后的PEG结构具有多样性,通过共价键合的方式修饰各种蛋白质类药物,可以有效地消除或降低蛋白质药物的免疫原性.
1991 年,FDA批准了首例PEG修饰的长效腺苷脱氢酶（商品：PEG-ADA）上市.2000 年,Schering-Plough 公司制备的PEG 化的干扰素α-2b 获得批准上市（产品：PEG-Intron）.2002 年,Roche 公司生产的PEG化干扰素α-2a（产品：PEGASYS）获得FDA批准上市.同年,Amgen公司生产的重组人粒细胞集落刺激因子（产品：Neulasta）也被FDA批准上市.
上述这些成功上市的产品证明了PEG 修饰蛋白质药物的可行性和市场地位.经过PEG 修饰后,很多蛋白质高分子的抗蛋白水解酶、抗抑制剂等失活因子的能力有所提高,体内半衰期比未修饰前明显提高.许多蛋白质在体内的药物动力学性质发生了明显改变,血浆半衰期延长,肾清除率降低.此外,某些物理和化学因素会破坏蛋白质分子的空间构象,导致其生物活性的丧失和一些性质的改变.与亲水性PEG结合后,可使蛋白质颗粒表面形成较厚的水化层,阻止其凝积、沉淀.PEG每个单位的乙二醇可以结合3 个水分子,有效地改善了药物在生理pH值条件下的溶解性.此外,PEG的柔性链可通过空间位阻作用,保护蛋白质中容易受到蛋白质酶分解的部分,延长药物的半衰期,进而延长其药效发挥.
二、重组人生长激素（rhGH）
人生长激素（hGH）是由人脑下垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种肽类激素,是一种具有广泛生理功能的生长调节素.目前,临床上使用的hGH是由生物技术生产的重组人生长激素（rhGH）,其主要用于治疗各种生长激素缺乏症（GHD）、先天性卵巢发育不全（Turner 氏综合症）、艾滋病消瘦、大面积创伤恢复和慢性肾脏疾病等症状.但是,由于rhGH 是蛋白质类药物,其稳定性差,进入机体后,非常容易被胃肠道、肝脏和肾脏中广泛分布的蛋白质水解酶降解成小分子多肽和氨基酸,失去药效,不再发挥生物学功能.而且其半衰期非常短,只有0.5 小时～2 小时左右,患者需要频繁且长期用药,不仅增加了治疗成本,还给患者带来痛苦和诸多不便,降低了患者依从性,限制了治疗效果.因此,改善生长激素的剂型,开发生长激素的长效制剂,减少用药成本,降低病人的痛苦,提高患者的生活质量和依从性尤为重要.
三、PEG 修饰重组人生长激素的现状与展望
生长激素分子表面有多个赖氨酸残基,可以不同程度地与PEG分子偶联.
PEG 化的各个步骤均对药物的性能产生至关重要的影响,为了实现rhGH 药物活性的保留和性能的改善,需要从PEG 的分子量、PEG 的结构类型（分支型或支链型）、修饰位点、偶联方式等多方面入手进行研究.
1996 年,Genetech 公司首次采用了分子量为5kD的mPEG-ss 成功地与hGH进行了偶联,产物纯化后,对相关的活性和结构进行了评估.结果表明,PEG化的生长激素随着PEG数目的增加,半衰期显著延长,但是活性却随着PEG数目的增加而急剧下降,综合半衰期延长和活性降低这双重因素,证明每个生长激素分子偶联5 个PEG 分子是最为理想的,生长激素的半衰期可以由30 分钟延长至15 小时.将药物应用于去除脑垂体的大鼠模型,成功地应用5 个PEG偶联的生长激素延长了大鼠生存期约5 天.但是,由于m-PEG-ss 修饰位点的选择性低,偶联产物的修饰位点不单一,得到的是不同修饰的混合物,产物质量不易控制,产物分离提纯困难.
可见,PEG化rhGH 在延长半衰期的同时,也改变了rhGH 的空间结构,不可避免地在一定程度上遮蔽了药物分子表面的活性位点,因此造成了药物分子活性的降低.
宋礼华等人采用mPEG（40kD）修饰rhGH 的活性中心结构,发现rhGH 的蛋白浓度是偶联反应的主要影响因素之一.通过调节反应条件,提高偶联效率,产物总收率高达30%左右,并且保证了产物的纯度,易于进行质量控制.采用摘除脑垂体的大鼠增重模型测定了PEG 化rhGH 的生物活性,实验表明,单次注射后在5 日内保持的活性优于常规rh-GH.
此外,该课题组采用分支型mPEG（20kD）修饰rhGH 的末端氨基酸的α氨基,生成单聚PEG20kDGH,由于分支型结构产生较大空间位阻,减少了与药物分子的结合位点,降低了药物分子失活的水平.而且,由于空间位阻效应,能够遮蔽蛋白的抗原表位,降低了网状内皮系统的清除和免疫系统识别.更重要的是显著降低了药物的肾脏代谢速度,增加了生长激素的稳定性,减少了非特异性吸附和抗原性,降低了皮射频率,有效地维持并延长了生长激素的药效.
虽然,PEG 修饰的rhGH 已经显示出了良好的应用前景,但是PEG 化引起rhGH 生物活性降低的原因尚不明确,因此,寻找到PEG修饰rhGH的最佳方法势在必行.
目前,已经有越来越多的研究者将目光转向无毒、无免疫原性的水溶性高分子物质,希望将其优势发挥得更好,延长缓释药物的作用时间,提高药物生物利用度,在保证疗效的前提下,减少药物给药量,延长给药间隔,提高药物在体内外的稳定性,同时利用纳米技术和生物技术的发展,实现靶向给药.
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