原创《锻造进化的钥匙》
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北京时间2018年10月3日下午5时45分（当地时间上午11时45分）瑞典皇家科学院宣布将2018年度诺贝尔化学奖授予弗朗西斯·阿诺德（美国）、乔治·史密斯教授（美国）和格雷戈里·温特爵士（英国）,以表彰他们在酶的定向进化和多肽（抗体）的噬菌体展示技术研究方面的杰出贡献.弗朗西斯·阿诺德因研究酶的定向进化而分享一半奖金.?乔治·史密斯和格雷戈里·温特因研究多肽和抗体的噬菌体展示技术而共享另一半奖金.
进化是自然界中存在的强大力量,其本质是基因随机突变和选择,三位科学家利用这一原理,建立了一系列技术和方法来实现自己的目的,从而生产出自然界中不存在的新的酶和抗体,并利用这些方法与成果造福人类.首都医科大学医学遗传与发育生物学系曹立雪教授表示,通过定向进化制造的酶可用于生产各类产品,包括生物燃料、药品等等.利用噬菌体展示技术生产的抗体能够对抗自身免疫性疾病,在有些情况下甚至能够治愈转移性癌症.
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“进化”研究之路
弗朗西斯·阿诺德于1956年出生在美国匹兹堡,1985年从加州大学伯克利分校获得博士学位,现为加州理工学院化学工程、生物工程和生物化学系教授.
1993年,她首次进行了酶的定向进化,不久后改进了当时用于开发新型催化剂的常规方法.通过不断积累与尝试,弗朗西斯·阿诺德获取了一系列性能优良、对环境无毒无害的酶,被应用于制药行业和生物燃料等领域.
乔治·史密斯于1941年出生在美国康涅狄克州,1970年从哈佛大学获得博士学位,现为密苏里大学生物科学学院荣誉教授.1985年,乔治·史密斯发明了一种被称为噬菌体展示技术的方法,噬菌体可用于进化新的蛋白质.
格雷戈里·温特爵士于1951年出生于英国莱斯特郡,1976年获得英国剑桥大学博士学位,现为剑桥大学MRC分子生物学实验室荣誉研究负责人.格雷戈里·温特爵士利用噬菌体展示技术进行抗体的定向进化,目的是生产新的药物,2002年第一种基于此种方法生产的用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病的新药——“阿达木单抗”获得批准上市,从那以后,噬菌体展示技术生产出了可以中和毒素、抵抗自身免疫性疾病和治疗转移性癌症的抗体.
?“量身”的酶
在我们生活的星球上有一种神奇而强大的力量伴随着生命的发生、繁荣与进化.自37亿年前地球上出现首批生命以来,几乎每寸地表中都填满了不断对环境做出适应的生命体,比如生长在贫瘠山脊上的地衣,在热泉中顽强生存的藻类,干燥沙漠中浑身披甲的爬行动物,以及在黑暗的深海中闪闪发光的水母.
曹立雪教授表示,地球上的生物之所以能存活下去,是因为进化帮它们解决了无数复杂的化学问题.所有生物都可以从周边环境中提取可用的物质和能量,用它们合成自己所需的独特化学成分.鱼的血液中含有防冻蛋白质,因此它们在极地冰洋中也能畅游无阻.贝类能分泌一种水下分子胶,因此可以牢牢黏附在岩石上.这些化学反应的绝妙之处在于,它们已经被编写进了我们的基因中,能够代代相传、不断演变.基因如果发生了一点儿意外变化,就会改变这种化学反应.有时这会削弱生物体的生存能力,有时则会让该生物变得更加强大.随着新的化学反应逐渐出现,地球上的生命也变得愈加复杂.自地球上的生命出现以来,酶的自然进化就已经存在.基因的突变和蛋白质进化提高了机体在新的环境条件下的适应性.
几千年来,人类通过选择具有所需特性的生物来繁殖动物和植物.人类已经在定向进化和优化酶及结合蛋白,但是在大部分时间里,人们甚至不知道自己在做什么.曹立雪指出,“自然选择和进化在自然界中普遍存在,这是一个漫长而随机的生物过程,酶的定向进化是将这一过程放在试管中,按照人们的意愿去选择需要的酶的过程”.
酶和结合蛋白的定向进化是建立在分子眼光基础上的人造程序,它将进化过程转移到实验室并加速进化,该方法依赖于在确定的随机性水平下蛋白质序列的预期变异与工程筛选及选择策略相结合.
自20世纪末以来,由于基因从头合成成本的降低,研究人员可以通过简并子或完全设计的基因从头合成来多样性序列文库.基因重排和分子设计为进化提供了可用的素材,选择为定向进化确定方向.
DNA工具自20世纪90年代以来一直在不断改良,定向进化方法也比从前多了几倍.弗朗西斯·阿诺德一直走在时展的前列.她所在的实验室制造的酶甚至能够催化自然界中不存在的化学反应,从而制造出全新的材料.经她“量身”的酶已经成为多种物质的重要生产工具,如药物生产等.
利用这些酶,化学反应速度得以大大提高,副产物也明显减少,在有些情况下,还能杜绝传统化学反应中重金属的使用,因此显著减小了对环境的影响.
事情总会不断循环,弗朗西斯·阿诺德如今又开始了对可再生能源生产的研究.她的研究团队研发了几种酶,能够把简单的糖类转化成异丁醇.这种物质富含能量,可用于生产生物燃料和环保塑料.他们的长期目标之一是,通过生产更环保的燃料,打造更有利于环境的交通运输行业.通过应用阿诺德研发的酶制造的其他燃料还可用在小轿车和航天飞机上.由此看来,她研发的酶对让世界更加绿色环保做出了卓越贡献.
?让病毒为“进化”打工
噬菌体本身是一种专门感染细菌的病毒,它会通过向细菌注入自己的DNA的方式,让细菌生产出病毒自己的蛋白质,复制出无数个自己.基于噬菌体这个特殊生存机制,乔治·史密斯发明了噬菌体展示技术,该技术可以将外源多肽在噬菌体表面表达,并无限繁殖,史密斯还建立了以亲和筛选为基础的简单筛选方法,用于结合蛋白的进化.格雷戈里·温特利用这一技术生产医用抗体,通过多轮次亲和筛选,噬菌体展示技术可以生产高特异性、高亲和力抗体,针对特定疾病或肿瘤的高亲和力、高特异性抗体可以用于相关疾病的治疗.
20世纪90年代,由格雷戈里·温特和他的同事们创立的基于抗体噬菌体展示技术的公司开发出一种新药,其完全基于一种人类抗体：“阿达木单抗”.这种抗体能够中和肿瘤坏死因子,该因子在许多自身免疫疾病中可引发炎性反应.
在2002年,这种药物被批准用于类风湿性关节炎,而现在这种药物更是被应用于不同类型的牛皮癣以及炎性肠道疾病的治疗.
“阿达木单抗”的成功在制药行业掀起波澜,噬菌体展示技术被很快应用于生产癌症抗体和其他药物,其中有一种药物能够释放人体自然杀伤细胞,以便后者去对肿瘤细胞发起攻击.肿瘤细胞的生长将被迟滞,甚至在某些案例中,成功治愈了患有转移性肿瘤的患者,这在肿瘤治疗史上是一项重要的成就.
另一种已经被批准的抗体药物则可以被用于中和引发炭疽的细菌性毒素,还有一种药物可以缓解某些自身免疫疾病,如狼疮,还有更多的类似药物正处于临床实验阶段,其中包括对抗阿尔茨海默症的药物.
相对于免疫产生的抗体,从噬菌体展示文库中提出的抗体亲和力提高了数千至数百万倍.这种非常高的亲和力使得它们可以用作皮下自给药治疗剂,而不需要在医生办公室中在静脉内注射更大量的治疗剂.
目前,科研人员已经使用噬菌体展示技术鉴定一系列人抗体并且在临床上用于炎性疾病和癌症的治疗.
2018年诺贝尔化学奖获奖人所引人的方法已经在全球广泛应用,它让化学工业变得更加绿色环保,帮助产生新的物质,生产数量可观的生物燃料,消除疾病,拯救生命.
酶的定向进化以及抗体的噬菌体展示技术,让今年的三位获奖人—弗朗西斯·阿诺德、乔治·史密斯以及格雷戈里·温特爵士得以帮助人类社会创造最大福祉,并为化学领域的一场深刻革命奠定了基础.
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