原创《聚合物纳米体系在药物和基因载体中的应用》
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【摘 要】聚合物纳米体系含有共价结合物后其结构更加接近化学体,可借助于聚合物通过共价键连接,实现定时和定位释放,做到了释放前并不造成人体伤害,这对于减少副作用的发生,将药物带到疾病处释放具有重要的意义.当前聚合物纳米体系在药物与基因方面的科研价值和应用前景均十分显著,现如今逐渐成为了医学界广泛使用的材料之一.本文对当前药物传递和基因载体方面的聚合物纳米体系应用情况进行了综述.
【关键词】药物释放；聚合物纳米体系；药物传递；基因载体
聚合物纳米体系近年来在药物的传递与基因载体方面取得了重要的进展,药物结合纳米聚合物组成治疗系统越来越受到研究者们的重视,药物结合纳米聚合物进行传递,具有定时、顶点释放；药物释放前不对人体造成伤害、对患者损伤较小；多官能团聚合物还可将多肽、蛋白质等生物活性物质做出隐藏,保证在到达作用点前具有生物活性；聚合物EPR 效应,保证药物进入疾病部位血管与组织而不对正常组织造成影响,减少副作用等优点[1].除此之外,聚合物纳米体系还对药物药代动力学具有加强效应,可用于提升治疗潜力,这对于未来新药的设计与发展有着重要的意义.
1 聚合物纳米体系
用于治疗的聚合物纳米体系主要包括有聚合物药物、聚合物- 药物偶联体、连接药物的聚合物胶束、聚合物- 基因复合体以及聚合物- 蛋白质偶联体等.聚合物为基础的治疗药物的粒径为几纳米至几百纳米,因此对于此类药物也被称为纳米药物.含共价结合药物的聚合物纳米体系于传统药物相比,结构上和化学体接近,因此可以从分子水平进行设计与合成,通过结构的塑造提升其疾病治疗能力与生物响应性、靶向性与特异性等.其中的聚合物组分或者本身有生物活性,或者作为治疗的功能部分对药物、基因、蛋白质的传递起到促进作用[2].由此可见,聚合物为基础的治疗药物不仅具备了药物的治疗功能,同时具备了化学体的可塑性,在肝炎、肌肉硬化、癌症、生长激素缺乏症等疾病或者慢性疾病的治疗中都有显著的价值.
2 几种主要的聚合物纳米体系
2.1 聚合物药物
聚合物药物属于具有药物功能的聚合物,具有选择性识别能力,可对肠道内的内源性、外源性致病因子进行清除,达到疾病治疗的目的.聚合物药物不会被人体胃肠道吸收,所以其形成的毒害比小分子药物更小,同时可以通过调整聚合物的结构与分子量,制备出具有特异性的,针对目标物质、致病因子的聚合物药物.胆酸螯合剂（BAS）属于比较成功的一类聚合物药物,临床上用于治疗高胆固醇血症常用到考来烯胺与考来替泊两种胆酸螯合剂,可有效阻断胆酸在肠肝中的循环,让血液中胆固醇转化为胆酸并排出体外.这两种胆酸螯合剂属于第一代BAS,在临床上已经应用了30 多年,临床疗效得到证实[3].
近年来,高效的聚合物药物逐渐被发展,如WelChol（美国）和Cholebine（日本）两种BAS 药物,其治疗效果显著更强,并且具有高选择性、高吸附量,这都有利于减少患者的服药量,减轻服药反应,减少治疗费用.如用于治疗慢性肾衰竭的聚合物药物磷酸盐螯合剂,抗病物聚丙烯酰胺- 唾液酶等.另外,小分子药物作为单体与聚合物合成,如阿司匹林作为单体的聚合物,进入体内后逐渐将阿司匹林分子释放出来.尽管当前聚合物药物在临床应用中有很多的成功案例,但药物主要为口服类,普遍存在特异性低、生物利用率低、靶向性不强等不足,这也是今后聚合物药物发展的方向.
2.2 聚合物- 药物偶联体
聚合物- 药物偶联体指的是药物与聚合物之间通过共价相连接,形成一个整体用于疾病的治疗.聚合物- 药物偶联体结构上包括了药物、共价键与聚合物三部分,也有其他体系包括了靶向性配基,确保药物可以在预定的位置释放,其与传统聚合物载体相比而言不仅可以携带药物,同时还能够增强药物的靶向性和药效,让机体更好的吸收.现阶段,聚合物- 药物偶联体的应用和研究主要为癌症治疗方面,诸多试验证实,偶联体治疗效果与聚合物、药物连接方式、连接臂,以及聚合物的分子量有关,聚合物高分子量则对偶联体的EPR 效应具有提升作用.
临床上用于癌症治疗的紫杉醇应用非常广泛,但是其并不溶于水,并且有较大的毒性,因此临床使用中存在较大的限制.而将紫杉醇和聚谷氨酸进行偶联,则可以增加其水溶性,以及对肿瘤细胞的特异性,减弱毒副作用.这类偶联体的研究正在开展.为了让聚合物- 药物偶联体的靶向性增强,可加入如蛋白质、抗体、糖类、多肽等靶向性配基,例如丙烯酸羟丙酯,其中的半乳糖胺可定位到肝细胞去唾液酸蛋白受体,治疗肝癌特异性强.其他还有聚胺- 顺铂、邻苯二甲酰亚胺- 足叶草毒素、PEG- 紫杉醇、PEG- 喜树碱等.当前,体内与体外的相关实验结果都显示,诸多的聚合物-药物偶联体和小分子药物比较,疗效更好,且副作用更少.也有少数药物,如poloxamer 作为载体的药物偶联体出现过敏反应而被停用[4].
2.3 共价结合药物聚合物胶束
两亲性的嵌段聚合物为常见聚合物胶束,可形成棒状、球状、层状等结构.其中大多是球形的嵌段聚合物,药物通过化学键和聚合物相连接,制备胶束时药物直接包埋入胶束当中,当外界环境发生变化时,化学键断裂并释放出药物,其与传统的物理包封药物相比,负载量显著更高,泄露量更小,可有效避免肾排泄与网状内皮系统吸收,药物的生物利用率和安全性也更高.如顺铂- 聚合物胶束、氨甲喋呤-聚合物胶束、阿霉素- 聚合物胶束、他莫昔芬-聚合物胶束等都在临床上都有应用.如今,共价结合药物聚合物胶束逐渐朝着智能化方面发展,以增加靶细胞的投递效率和选择性,提高治疗疗效并降低毒副作用.近年来,研究者们开始设计不同生物响应性的生物可降解聚合物纳米载体,如pH、还原和酶等,并在抗癌药物的应用中得到应用,可对肿瘤细胞、组织实现高效快速地释放.例如利用肿瘤组织与细胞内涵题或者溶酶体内酸性微环境,研发了囊泡、胶束、纳米凝胶等pH 敏感聚合物纳米载体,再如利用生物体本身存在的独特GSH 浓度差异构建不同类型的还原敏感聚合物纳米载体,并实现抗癌药物、蛋白质药物在肿瘤组织与细胞中的快速高效释放.利用二硫键连接的PEG-SS-PCL 与葡聚糖二嵌段共聚物制备的还原敏感壳可摒弃聚合物胶束,其可在还原环境下数小时后释放出包裹的阿霉素药物,并在12 小时内释放完全.
2.4 聚合物- 蛋白质偶联体
和传统的化学药物相比,蛋白质药物的毒性更小,容易被机体所吸收,因此在医学中越发广泛地得到应用.但是仍然存在着诸多的不足,如血浆中存活半衰期短、易产生免疫原性、稳定性低等,若将其与聚合物相结合则可以对蛋白质分子起到保护作用,避免其受到体内蛋白水解酶的水解和免疫系统攻击,也大大降低频繁给药.其中,最为主要的研究方向是将可溶性聚合物和蛋白质分子的特定位点相结合,生成聚合物- 蛋白质偶联体,以保护其不被宿主降解.因此,近年来提高蛋白质与聚合物之间结合的稳定性,提高水溶性、保持生物学活性和延长半衰期为研究的主要方向.目前常使用的可溶性聚合物有聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、聚乙二醇和其他合成高分子物质等,聚乙烯吡咯烷酮和蛋白质结合可有效抵抗蛋白质水解酶作用；葡聚糖和蛋白质结合则可延长蛋白质半衰期；聚乙二醇则被认为是最为有效的聚合物,其与蛋白质进行结合可用于多种严重免疫缺陷疾病造成的ADA 缺乏,但在骨髓移植患者的治疗中并不适用；PEG 与蛋白质结合,如PEG- 天冬酰胺酶被证实具有抗癌效用,用于治疗急性淋巴细胞白血病可显著降低用药次数,并且无明显的过敏反应.其他与PEG 结合的蛋白还包括了超氧岐化酶、干扰素、亲和素等.
2.5 聚合物- 基因复合物
基因治疗如今已经成为了医学领域研究的一个热门课题,在多种纳米材料的发展和应用下,以纳米颗粒为基础的非病毒基因载体收到普遍的青睐,基因治疗的成功依赖于特殊的、有效的目的基因以及安全、高效、靶向的基因导入载体.
上述几类聚合物纳米载体在药物中的应用一是本身具备治疗作用,二是聚合物与具有疗效的药物共价结合形成,聚合物-基因复合物通过非共价作用结合,但其作用比共价结合更强,稳定性高,治疗过程中聚合物对基因起到运输作用和保护作用.如今已经有诸多的天然或者是合成聚合物被用于基因传递,包括明胶、壳聚糖、聚组氨酸、聚酯、聚赖氨酸、聚乙烯吡啶、聚乙烯亚胺等.聚乙烯亚胺和聚酰胺胺类树脂类聚合物为转染效率较高的两类阳离子聚合物,前者研究最多的是阳离子聚合物基因载体,PEI 基因转染试剂（jetPEI,ExGen500）为已有的商品化线型结构聚合物- 基因复合物[5].近年来更多的研究是对结构进行调整和对端基进行修饰,另外将PEG 于PEI 进行连接后并与基因复合可显著降低载体和蛋白质之间的作用,降低毒性,并让血液中的药物循环时间延长.近年来报道最多的基因载体有树枝型聚合物,基因投递效率高,生物相容性好,国外一项研究将PEG 与PAMAM 结合,获得了三聚体PAMAM-PEG-PAMAM,该三聚体可与质粒DNA 组装形成盘状复合物,通过体外实验显示其具有更高的水溶性,生物相容性好,并且毒性小,基因投递效率高[6].与病毒载体相比也能够将靶向基团和聚合物基因载体相聚合,实现向特定细胞定向投递的目的,例如叶酸、共价连接糖、RGD 短肽等,为了提高基因投递效率还需加入氯喹来修饰和调节.
3 小结
如今,人工合成聚合物在生物医学领域的重要性逐渐显现,聚合物- 药物偶联体、共价结合药物的聚合物胶束也刚开始显现,而一些以聚合物为基础的治疗药物已经逐渐在临床得到应用,并获得了比较好的效果.但当前聚合物治疗药物毒性、聚合物生物降解性都还有待进一步的深入研究,相应型聚合物的研究也主要集中在pH 和温度等方面,而对于生物体内的刺激,包括激素等都还有待研究.目前,基础研究和实际应用之间还存在着脱节问题,尽管许多聚合物可用作治疗制剂,但用于临床研究的很少,应用成功的聚合物纳米体系也很少,而这都是对聚合物治疗发展将会起到制约.
体系论文参考资料：
该文点评，此文是一篇关于体系方面的大学硕士和本科毕业论文以及基因载体和纳米和聚合物相关体系论文开题报告范文和职称论文写作参考文献资料。
