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关于乙型肝炎类论文范文数据库 和认识抑制乙型肝炎病毒更强的口服药类毕业论文提纲范文

版权:原创标记原创 主题:乙型肝炎范文 类别:毕业论文 2024-02-12

《认识抑制乙型肝炎病毒更强的口服药》

本文是关于乙型肝炎类论文范文数据库与乙型肝炎病毒和口服药和抑制有关函授毕业论文范文。

荀运浩 俞秀丽 过建春(杭州市西溪医院中西医结合病区)

尽管国家药品谈判结果公布半年后多数省份仍未将替诺福韦纳入医保,但替诺福韦的大名已频频见诸报端,经常有患者询问什么时候可以获得这个据说作用很强的抗病,事实上也有不少多耐药和育龄期乙肝患者已经或者正在因为该药获益.那么,替诺福韦到底是怎么一个药物?又能否彻底治愈乙肝?

1.药物基本信息.

替诺福韦(TDF),主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯,是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂,通过抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制.后来研究发现,TDF对乙肝病毒(HBV)复制也有很强的抑制作用,美国食品与药品管理局遂于2008 年批准TDF用于慢性乙型肝炎(CHB)治疗,2014年TDF也被我国食品与药品监督管理局批准用于CHB患者的抗病毒治疗,并因其堪称强大的HBV抑制作用、良好的耐受性和迄今未发现的临床耐药等特点,被全球几个权威的乙肝诊疗专业指南一致推荐为一线用药之一.

替诺福韦几乎不经胃肠道吸收,因此酯化成药,替诺福韦富马酸盐可被迅速吸收并降解为替诺福韦,在宿主细胞酶的作用下磷酸化,转变为活性代谢产物二磷酸替诺福韦.二磷酸替诺福韦通过与天然底物直接竞争,终止病毒DNA链合成,起到抑制病毒复制的作用.替诺福韦的体内浓度肾脏、肝脏和肠道最高,最后约70%~80%的药物以原型通过肾小球滤过,再经肾脏近曲小管主动分泌后通过尿液排出体内.这一药物代谢特性决定了本品不需空腹服用,与食物(含脂肪餐)同服时还可使生物利用度增加约40%;TDF不经CYP450酶系代谢,因此由该酶引起的与其它药物间相互作用的可能性很小,但与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争,有相关药物长期服用需求时可咨询医师意见.

在口服抗HBV药物中,TDF与阿德福韦酯是同类,都属于核苷类药中的核苷酸类似物,但两者的抗病毒活性却差别很大,体外实验中TDF药效高出阿德福韦酯1000倍,而且阿德福韦酯因为肾毒性的缘故临床只能用最佳剂量的三分之一(每天10mg),因而后者已不做一线推荐.与大家已很熟悉的恩替卡韦相比,两者都有很高的抗病毒活性、很低的耐药率和较好的安全性,而对少数恩替卡韦应答不佳即治疗48周后HBV DNA不能转阴的患者,改用替诺福韦常使HBV DNA迅速转阴,因而不少专家认为TDF是药效最强的核苷(酸)类药物.

2、TDF用于初治CHB患者,可长期有效抑制HBV DNA,改善患者生化学与组织学指标,且耐受性良好.

一项随访研究表明,核苷初治CHB患者应用TDF单药治疗长达8年,可维持有效的HBV DNA抑制作用,并且无耐药或病毒基因序列保守位点变化累积的证据.该研究纳入641例CHB患者并以2:1随机分组,分别接受TDF或阿德福韦酯(ADV)治疗48周,然后接受开放标签的TDF治疗,时间长达8年,在基线即治疗起始时、有病毒血症者每年一次以及停药或加用恩曲他滨时,进行HBV聚合酶/逆转录酶即核苷(酸)类似物诱导耐药基因区段的测序.

结果表明,韦瑞德治疗8年病毒学应答率高达98%以上.研究期间共发生41例次病毒学突破,多数(n等于29,70%)病毒学突破与用药依从性差有关.测序的少数患者发生HBV聚合酶/逆转录酶的多态(41/165,24.8%)或保守(17/165,10.3%)位点变化,6例患者发生拉米夫定和(或)ADV耐药相关突变,未观察到保守位点变化的累积,即无TDF相关临床耐药发现.

其中348名CHB患者在基线和5年后进行了肝活检.结果显示,252例基线无肝硬化的患者,经替诺福韦治疗5年,240例改善或未加重,即TDF可阻止95%的纤维化进展;96例基线肝硬化患者,治疗5年可实现高达74%的肝硬化逆转.

3、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦以及阿德福韦酯经治耐药或应答欠佳患者可换用TDF抗病毒治疗.

一项纳入115例对使用2种或2种以上拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯治疗但疗效欠佳CHB患者的研究显示,转换至TDF单药治疗,第12、24、48和72周时,分别有57.4%、69.6%、74.8%和86.1%的患者发生病毒学应答.尽管有研究认为拉米夫定和(或)阿德福韦酯耐药不影响TDF的疗效,但在单独纳入ADV应答不佳或耐药CHB患者的研究中,阿德福韦酯耐药为TDF不易获得病毒学应答的独立预测因素,因而这类人群TDF不宜作为首选.

一项研究纳入92例对原来核苷类药物原发无应答、部分应答或发生病毒学突破的CHB患者,58%存在单药耐药或多重耐药的证据,转换至ETV(1.0 mg/d)+TDF联合治疗,48周和96周时的病毒学应答率分别为76%和85%,没有观察到治疗诱发的ETV或TDF耐药.临床一般根据病毒变异结果选择单药TDF或与恩替卡韦联合方案.

4.TDF可用于母婴阻断和孕期乙肝肝炎活动的治疗.

TDF在药物妊娠分类中属于B级,即在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇的对照研究),未见到对胎儿的影响;或者在动物繁殖性研究中表现有副作用,这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实也没有对其后6个月危害性的证据.

在大鼠和家兔中进行的生殖毒性研究显示,在人的14和19倍剂量下,没有证据表明因为TDF造成生育能力损伤或对胎仔有伤害.然而,由于没有在妊娠妇女中进行过充分及良好对照的研究,已发表的少量研究对娩出胎儿的观察时间也不够长.出于动物生殖研究并不是总能预测人的反应的考虑,厂家给出的说明书上建议妊娠期间不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯,除非十分需要.但基于TDF在HIV感染人群中的使用经验和B级抗病选择有限的前提,乙肝诊治指南建议可在充分知情同意前提下用于妊娠期HBV感染炎症活动患者的抗病毒治疗和妊娠中晚期HBV感染母婴垂直传播阻断;目前不建议服用TDF期间哺乳,但存在争议,可在不违背伦理的前提下积累数据,将来给出明确意见.

5.TDF的肾脏毒性问题.

约70%~80%的替诺福韦以原型通过肾小球滤过,最后经肾脏近曲小管主动分泌后通过尿液排出体内,主要因此导致了一定比例和一定程度的肾脏损害.但替诺福韦对肾脏的毒性小于阿德福韦酯,国外治疗8年的研究者,各项肾脏不良事件发生率均≤2.2%,这可能与替诺福韦对DNA聚合酶γ(参与肾损伤发生的机制之一)抑制作用比其他核苷酸类逆转录酶抑制剂弱有关.

在临床使用TDF的过程中,应注意肾功能尤其是肾小管功能的检测.阿德福韦酯和替诺福韦的肾毒性主要是对肾小管的损害,肾小管的损害使从肾小球滤出的一些有用的物质、本来应在肾小管再吸收却没有吸收,而从尿排出.因而与常规的肾功能检查不同:此时血肌酐不一定升高;血尿酸不升高反而降低;血磷也应该降低,但受食物和代谢的影响不一定降低;可能最能反映肾小管毒性的方法是收集24小时尿液,检查β2微球蛋白排出有没有增加.

慢性肾脏病患者如病情需要必须选择TDF抗病毒治疗,应根据肾功能状况及透析情况调整给药间隔.

6.TDF同样需要长期服用.

尽管拥有迄今最强的抗病毒活性,但TDF抗HBV的机制与其他核苷(酸)类似物没有本质区别,因而对导致HBV不能被彻底清除的复制模板cccDNA没有作用,更强的降低乙肝表面抗原作用需要更多人群观察.目前TDF也只是能够在坚持服用的前提下,较其他药物更大限度地抑制HBV复制和使这种局面维持更长时间.对处于免疫耐受期的HBV感染者,TDF同样无效,因此单纯依赖包括TDF在内的核苷(酸)类似物彻底治愈乙肝并不现实.

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括而言之:该文是关于对不知道怎么写乙型肝炎病毒和口服药和抑制论文范文课题研究的大学硕士、乙型肝炎本科毕业论文乙型肝炎论文开题报告范文和文献综述及职称论文的作为参考文献资料。

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